Il termine amiloidosi racchiude un gruppo di patologie, sia acquisite che ereditarie, caratterizzate dalla deposizione nello spazio extracellulare di proteine fibrillari insolubili; tale deposizione comporta la alterazione della normale architettura cellulare con conseguente disfunzione degli organi coinvolti.
L’amiloidosi può colpire diversi organi e apparati; il cuore oltre a rappresentare uno dei principali organi bersaglio della malattia è anche quello che in caso di disfunzione detta la prognosi. Il coinvolgimento cardiaco può essere riconducibile a due forme eziologiche distinte: l’amiloidosi AL e l’amiloidosi da transtiretina. La prima (amiloidosi AL) è una forma sistemica non ereditaria, secondaria alla presenza di cloni plasmacellulari midollari che producono catene leggere libere Articolo a cura di Francesco Cappelli CRR per lo studio e la cura della amiloidosi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Amiloidosi Cardiaca da Transtiretina, una patologia in rapida crescita e con nuove opportunità terapeutiche circolanti delle immunoglobuline che a loro volta sono responsabili dei depositi fibrillari. La Amiloidosi da transtiretina (ATTR), su cui mi soffermerò maggiormente, è causata dal misfolding e precipitazione di una proteina prodotta dal fegato che trasporta nel sangue il retinolo e gli ormoni tiroidei. La ATTR si divide a sua volta in due forme: una acquisita legata alla deposizione di transtiretina non mutata detta ATTR wild-type (ATTRwt) ad interessamento pressoché esclusivo cardiaco e in passato denominata amiloidosi cardiaca senile e una mutata a trasmissione autosomica dominante (ATTRv) in cui i depositi a seconda della specifica mutazione possono interessare il sistema nervoso periferico, il sistema nervoso autonomo e il cuore.
La deposizione di fibrille amiloidi nel miocardico comporta un incremento dello spessore delle pareti dei ventricoli simulando una ipertrofia cardiaca e contemporaneamente provoca una riduzione della camera ventricolare sinistra. Da un punto di vista funzionale la deposizione di amiloide nel miocardio comporta sia una riduzione della efficienza contrattile ventricolare che una alterazione del rilasciamento ostacolando il riempimento delle camere cardiache. Mentre negli ultimi anni il numero di diagnosi di amiloidosi AL è rimasto relativamente costante, la frequenza dell’amiloidosi da transtiretina sia mutata (ATTRv) che non mutata (ATTRwt) è andato esponenzialmente crescendo. Tale incremento sia di incidenza che di prevalenza è in parte ascrivibile all’invecchiamento della popolazione ma data la rapidità di crescita dei casi diagnosticati, appare più verosimile che sia dovuto ad una maggior conoscenza della malattia da parte dei clinici e alla maggior disponibilità di affidabili metodiche diagnostiche non invasive. Infatti la maggior attenzione dei medici rispetto a questa patologia precedentemente negletta, una maggior conoscenza delle red flags diagnostiche (Tabella 1) e una vasta disponibilità di procedure diagnostiche come la cardio MRI e soprattutto la scintigrafia ossea con difosfonati (Figura 1) hanno comportato una vera e propria rivoluzione epidemiologica. Studi di prevalenza hanno infatti dimostrato come l’amiloidosi cardiaca da TTR sia responsabile di circa il 15% dei casi di scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata negli over 65. Per quanto concerne la terapia, dopo molti anni in cui il trattamento della amiloidosi da transtiretina si era limitato ad una terapia di supporto basata principalmente sui diuretici, si è giunti a un punto di svolta con l’arrivo di farmaci capaci di rallentare o bloccare l’evoluzione della malattia.
Attualmente in Italia sono prescrivibili tre farmaci capaci di modificare la storia naturale della malattia. l’Inotersen e il Patisiran sono prescrivibili in soggetti con TTR mutata e impegno neurologico ed agiscono riducendo la produzione epatica della TTR. Il Tafamidis invece agisce stabilizzando la proteina TTR circolante impedendone la degradazione e la ulteriore deposizione nei tessuti e al momento è prescrivibile nella formulazione 61 mg 1 compressa die, nei soggetti con amiloidosi cardiaca da TTR (sia nella forma mutata che wt) con scompenso cardiaco in casse NYHA I e II. Nello specifico Inotersen è un oligonucleotide antisenso che inibisce la produzione epatica di transitiretina; è stato valutato in pazienti con amiloidosi familiare da transitiretina complicata da polineuropatia. Inotersen, somministrato settimanalmente per via sottocutanea, ha dimostrato un miglioramento del quadro neurologico e della qualità della vita in confronto al placebo. Patisiran riduce la produzione epatica di transtiretina distruggendo all’interno delle cellule l’Rna messaggero che codifica la sintesi della proteina. Nello studio Apollo A pazienti con ATTR familiare e impegno neurologico sono stati randomizzati a Patisiran, somministrato per via endovenosa, o a placebo.
Ad un follow-up di 18 mesi è stato osservato un miglioramento della neuropatia, della qualità della vita ed un miglioramento di alcuni parametri funzionali come la velocità del cammino; in un sottogruppo dei pazienti con coinvolgimento cardiaco. Il Tafamidis, una piccola molecola ad alta affinità per la TTR, si lega al tetramero di transtiretina lo stabilizza e ne impedisce la frammentazione e precipitazione nei tessuti. Nello studio ATTR-ACT, pazienti con amiloidosi cardiaca da TTR, sia nella forma familiare che nella forma wild-type mostravano una riduzione sia della mortalità per tutte le cause che dell’incidenza di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco. Questo risultato era associato anche ad un rallentamento nel declino della capacità funzionale ed a un miglioramento della qualità di vita rispetto al gruppo placebo. Per concludere l’amiloidosi cardiaca da transtiretina rappresenta una malattia con una prevalenza in rapida crescita ma ancora largamente sottodiagnosticata.
I recenti studi farmacologici hanno dimostrato che la storia naturale di questa malattia può essere modificata efficacemente rallentando la deposizione di nuova amiloide e quindi bloccando l’evoluzione di ulteriore disfunzione d’organo. Ciò deve spingere i clinici a conoscere le caratteristiche salienti di questa malattia, i suoi segni e sintomi caratteristici (tabella 1) in modo da mantenere alto il livello di attenzione e quindi riferire i casi sospetti per conferma diagnostica ed eventuale trattamento presso i centri multidisciplinari per la cura della Amiloidosi, auspicabilmente prima dell’instaurarsi di una grave e irreversibile disfunzione d’organo.