L’obesità è una malattia cronica. Essa si associa a molteplici comorbidità (diabete tipo2, Ipertensione, infarto del miocardio, ictus, steatosi epatica, demenza, ostro – artrite, depressione, neoplasie) e la perdita di peso è la modalità per contrastarla.
Come perdere il peso?
Tradizionalmente la dieta e lo stile di vita sono stati i caposaldi della perdita di peso. I farmaci hanno sempre avuto poco spazio perché poco efficaci e gravati da effetti collaterali. Nel complesso la messa in atto di tutte le misure possibili porta ad una perdita intorno al 5% del peso iniziale. Certo le variazioni sono notevoli in funzione delle abitudini dietetiche per cui il bulimico o l’alcolista, se riuscivano a moderarsi, ottenevano risultati ben più consistenti. Per la gran massa degli obesi però, per motivi che chiameremo genericamente metabolici, la perdita di peso è un impegno molto gravoso. La chirurgia bariatrica ha portato importanti risultati ed è attualmente, in casi selezionati, il miglior modo non solo di perdere peso ma di mantenere il peso raggiunto.
Un po’ di fisiologia
L’asse entero-insulare è un complesso sistema di segnali di origine neurale e ormonale che mette in comunicazione l’intestino e le cellule insulari. Tra i molti ormoni liberati dall’intestino, due svolgono un ruolo preminente: il GLP-1 (peptide-1 simil glucagone) e il GIP (peptide insulinotropo glucosiodipendente). Questi peptidi, rilasciati dal piccolo intestino in risposta al pasto, stimolano la secrezione di insulina e sono perciò noti con il termine di incretine. Attraverso il legame con recettori specifici, il GLP-1 svolge importanti funzioni di regolazione metabolica:
- stimolazione glucosio-dipendente della secrezione insulinica;
- soppressione della secrezione del glucagone che si esplica sia attraverso un effetto diretto sulle alfa cellule sia attraverso la stimolazione della secrezione di somatostatina;
- aumento del senso di sazietà per azione a livello ipotalamico;
- riduzione della secrezione acida e rallentamento dello svuotamento gastrico;
- aumento della captazione di glucosio e della glicogenosintesi a livello di muscolo, fegato e tessuto adiposo.
Anche il GIP è in grado di stimolare la secrezione insulinica e di ridurre la secrezione acida gastrica.
Farmacologia
Cinque farmaci sono attualmente approvati negli USA per il trattamento dell’obesità (liraglutide, orlistat, naltrexone/bupropion, phentermine/topiramate e semaglutide), tre soltanto in Europa (liraglutide, orlistat, e naltrexone/bupropion). Al momento attuale l’interesse, in tema di farmaci, è rappresentato dal sistema ormonale delle incretine. Poiché Il GLP-1 è un ormone rilasciato come risposta alla assunzione del cibo. Esso agisce sulle beta cellule pancreatiche, mucosa gastrica, rene, cuore, ipotalamo. La sua azione si traduce nel rilascio di insulina e, in presenza di iperglicemia, blocca la liberazione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e riduce la assunzione del cibo attraverso una azione iporessizzante. Gli agonisti sintetici del GLP- 1 messi a punto dall’industria hanno un’emivita più lunga del composto originale permettendone così l’uso terapeutico. ∞ la Liraglutide, il farmaco con indicazione per l’obesità, alla dose di 3.0 mg viene somministrata una volta al giorno Una volta la settimana, con miglior gradimento da parte dei pazienti sono: ∞ la Semaglutide (al momento in Italia con la solo indicazione del Diabete tipo 2) alla dose di 2,4 mg ∞ la Tirzepatide (con le stesse indicazioni) alla dose fra 5 e 15 mg
Indicazioni terapeutiche
Le indicazioni di questi farmaci sono il loro uso insieme ad una dieta ipocalorica e ad un incremento dell’attività fisica. Essi devono essere utilizzati nel soggetto obeso (BMI > 30) o in sovrappeso (BMI > 27) con almeno una comorbilità.
Semaglutide – Agisce favorendo la secrezione di insulina glucosio dipendente e la soppressione del glucagone. Inibisce l’appetito, intensifica il senso di sazietà e riduce il tempo dello svuotamento gastrico. Negli studi disponibili la perdita di peso e pari a circa il 14% del peso iniziale a 52 settimane. Risulta più efficace della liraglutide e del placebo.
Tirzepatide – La caratteristica di questa molecola è di essere un agonista recettoriale doppio: del recettore per il peptide insulino tropico glucosio dipendente (GIP) e del GLP-1. Per questo viene anche indicata come “twincretin.” La somministrazione contemporanea di GIP e di GLP-1 ha effetti sinergici sulla perdita del peso corporeo, sul consumo di cibo e sulla diminuzione della massa grassa. La sua somministrazione a 15 mg per 26 settimane porta una riduzione del peso pari a 11 chili.
Riduzione del peso corporeo
Alle dosi massimali La tirzepatide sembra essere più efficace della semaglutide in termini percetuali e assoluti di perdita di peso corporeo. Una moderata perdita di peso fra 5 e 10% del basale migliora la prognosi per quanto riguarda le patologie cardiovascolari, lo sviluppo di diabete il controllo della dislipidemia. Si stima che l’80 percento dei pazienti trattati con uno dei due farmaci raggiungono l’obiettivo. La perdita di peso superiore al 10% si associa anche con il miglioramento delle apnee ostruttive e della Steatoepatite. Si segnalano casi di resistenza ai farmaci. Infine raggiungere una corretta composizione dei tessuti corporei rappresenta un altro obiettivo della terapia. Le malattie associate all’obesità sono correlate alla presenza del grasso viscerale che non è individuabile facendo riferimento al BMI o al grasso totale corporeo. Una promessa di tali farmaci è proprio quella di aumentare la massa magra e agire sulla massa grassa viscerale. Al momento attuale tutte le misure che combattono l’obesità e anche i nuovi farmaci hanno dimostrato di migliorare gli end point surrogati quali il peso, I livelli di emoglobina glicata, la pressione sistolica e la circonferenza vita. Ancora non è stato dimostrato beneficio di nuovi farmaci sull’allungamento della vita e sulla salute.
Sicurezza ed effetti collaterali
Non può meravigliare che dei farmaci studiati per il controllo glicemico possono essere utilizzati anche in soggetti senza diabete mellito tipo 2. In realtà alcuni episodi di ipoglicemia, dal 3 al 6%, si segnalano negli studi di registrazione per cui deve essere fatta attenzione a questo effetto collaterale. I disturbi gastrointestinali, sono molto frequenti, fino all’60% delle somministrazioni, tanto che il 6-7% dei pazienti è costretto a interrompere il trattamento. Questi farmaci devono essere assunti per lungo termine come accade per i farmaci utilizzati nelle malattie croniche. Al momento attuale dobbiamo considerare alcune limitazioni: essi sono molto costosi e il loro tempo di utilizzo è limitato soltanto a due anni. È possibile che entro breve termine entrambi questi parametri possano essere modificati ma per ora essi rappresentano due forti limitazioni.